·若将正常细胞表面比作井然有序的花园，癌细胞表面则如同唾液酸过度疯长的"野生丛林"。这片"丛林"正是癌细胞的关键伪装。新型药物分子可精准操控"分子除草机"，仅针对癌细胞进行靶向清理，确保正常细胞不受损伤。
·基于双功能唾液酸酶融合蛋白的创新疗法，计划于明年正式开展首个人体临床试验。
近年来，免疫疗法的革命性进展为众多癌症患者带来新生希望。科学家通过改造人体免疫细胞，使其具备识别伪装成正常细胞的癌细胞的能力，进而激活免疫系统对癌症发起攻击。
科研人员持续深入探索癌细胞逃避免疫细胞追杀的多种机制。8月25日，在复旦大学举办的第十二期"浦江科学大师讲坛"上，2022年诺贝尔化学奖得主卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Ruth Bertozzi）教授发表了题为"甜蜜的复仇：癌症免疫治疗中的'去糖'行动"的主题演讲，深入阐述了癌细胞"糖衣"伪装的内在机制及相应的药物研发策略。
卡罗琳·贝尔托齐在"浦江科学大师讲坛"上介绍藏在癌细胞"糖衣"中的伪装机制和药物策略。图片由主办方提供
贝尔托齐目前担任斯坦福大学教授，作为生物正交化学领域的奠基人，她凭借在该领域的卓越贡献荣获2022年诺贝尔化学奖。在演讲互动环节，她与现场听众分享了个人的科研成长历程以及对科研工作的深刻见解。
细胞的"糖衣身份证"奥秘
"我们体内所有细胞的表面都覆盖着复杂的碳水化合物，也就是糖分子。"贝尔托齐回忆道，1986年她还是一名本科生时，曾好奇地向教授请教这层"糖衣"的功能，当时得到的答复是"可能类似M&M巧克力豆的外壳，主要起到保护作用"。
随着科学研究的深入，科学家们逐渐发现，这层糖衣更像是细胞的"身份证"，承载并编码着关键的生物信息。免疫细胞能够通过识别这层糖衣来判断细胞的正常与否，进而决定是否发起攻击。
人类的血型就是一个典型例证。"决定血型为A型、B型或O型的关键因素，正是红细胞表面糖链末端的细微结构差异。"贝尔托齐解释道。免疫系统能够精准识别这些差异，错误输血引发的致命免疫反应，充分证明了免疫系统对细胞"糖衣"的高度敏感性。
约50年前，科学家就已观察到癌细胞与正常细胞的"糖衣"存在差异。贝尔托齐的研究团队发现，许多癌细胞表面会异常过量表达一种名为"唾液酸"（sialic acid）的糖分子。若将正常细胞表面比作修剪整齐的花园，癌细胞表面则如同唾液酸过度生长的"热带丛林"。
这片"丛林"构成了癌细胞的有效伪装。它会与免疫细胞表面的抑制性受体Siglec相结合，向免疫细胞传递"我是正常细胞，请勿攻击"的错误信号，导致免疫细胞进入"休眠"状态，对癌细胞的生长和扩散视而不见。这也解释了为何在使用其他唤醒T细胞的免疫检查点抑制剂后，仍有许多患者的免疫系统无法识别肿瘤。
精准靶向的分子"除草机"
找到问题的关键后，贝尔托齐团队的研究思路逐渐清晰：若能清除癌细胞表面的"唾液酸丛林"，免疫系统就能重新识别并攻击"敌人"。
为此，他们研发出一种新型药物分子，贝尔托齐将其生动地称为"分子除草机"。这种药物是一种巧妙的嵌合结构：由特异性识别癌细胞的"导航系统"（单克隆抗体）和切除唾液酸的"切割刀片"（唾液酸酶）两部分构成。这种独特构造确保"除草机"仅对癌细胞进行精准清理，不会损伤正常细胞。
如何实现"导航系统"与"切割刀片"的精确连接？这正是贝尔托齐荣获诺贝尔奖的技术——生物正交化学（Bioorthogonal Chemistry）的用武之地。通过"点击化学"反应，研究人员能够在不干扰细胞内复杂生命活动的前提下，像使用订书机一样精准地将抗体和酶稳定连接。
"该疗法已在癌症动物模型及相关自身免疫疾病研究中得到验证，我们还在猴子等大型动物中测试了候选药物的安全性。目前，我们已准备好开展首次人体临床试验，这是最后的关键考验。"贝尔托齐透露，她的团队成立了Palleon制药公司，并与上海复宏汉霖（Henlius）达成合作，共同开发双功能唾液酸酶融合蛋白疗法，计划于明年启动首个人体临床试验。
科研路上的责任、开放与多元
贝尔托齐在演讲中提到，她最初的目标是进入医学院，但在医学预科的化学课堂上发现了自己的兴趣所在，从此开启了漫长的科研探索之路。除了在科学领域的杰出成就，她还通过导师、技术顾问、企业创始人和杂志创办者等多重身份，积极推动科学共同体的发展。
包括Palleon公司在内，贝尔托齐已参与创立多家企业，助力实验室成果向临床应用转化。当被问及如何平衡科研与创业时，她对澎湃科技坦言"确实非常忙碌，耗费大量时间"。贝尔托齐表示，这些公司的创立大多源于学生的创意，"当学生对自己的博士课题充满信心并希望将其转化为创业项目时，我必须给予支持"。
在贝尔托齐看来，导师与学生之间不应仅是责任与服从的关系，更应保持开放与包容，这种合作模式有助于在没有标准答案的科学前沿取得突破。
她分享了与2022年诺贝尔化学奖共同得主、丹麦化学家摩顿・梅尔达尔（Morten Meldal）的科研故事。一次实验中，梅尔达尔指导的研究生得到了与预期不符的结果，看似是操作失误。但研究生们详细记录了反应的主产物和副产物，梅尔达尔听取汇报后建议他们重复实验，最终研究生发现了全新的反应模式。
贝尔托齐认为，研究生实事求是的严谨态度是取得新发现的关键，而梅尔达尔开放包容的态度为学生开展自由研究提供了空间。
贝尔托齐的实验室团队成员涵盖化学家、生物学家、物理学家，甚至包括拥有创意写作硕士学位的学生。"我不希望所有博士生都来自哈佛，"贝尔托齐强调，"多元化团队能带来更多创新想法。"她举例说，一位来自非洲布隆迪的学生让她深刻认识到结核病诊断在当地面临的社会污名问题，促使她调整了诊断技术的研发方向。"这种独特视角是我在加州无法获得的。"
开放与多元的理念也体现在贝尔托齐的学术出版工作中。作为《ACS Central Science》期刊主编，她推动该刊成为美国化学会第一本完全开放获取的期刊——读者可免费阅读，作者发表亦无需付费。"这意味着全球任何人，无论身处资源有限的大学，还是一名高中生，都能无障碍获取最前沿的科学知识。"
科研工作者的幸运时代
当被问及个人认同与科研事业的关系时，贝尔托齐坦言自己是幸运的，因为在她1980年代开启职业生涯时，美国社会正变得更加开放包容，使她的个人身份未成为科研道路上的阻碍。
"如果早出生十年，这些机会可能就不属于我了。"贝尔托齐说道。
这份"幸运"也离不开家庭的支持。她回忆童年时，"科学不适合女孩"的观念在美国社会仍较为普遍，但她的父亲——麻省理工学院的物理学教授——坚决反对这种偏见。他为三个女儿创造了鼓励探索的成长环境，让她们能自由追求兴趣，从未因性别受到限制。
"随着时代发展，现在应该有更多父亲会像我父亲这样想。如果将女性排除在科学领域之外，就等于排除了50%的人口——他们的头脑中本可能孕育无数好点子！"贝尔托齐告诉记者。
时代既有局限也有潮流，可能影响个人选择。一位复旦大学老师担忧地指出，随着国内科研水平提升，竞争日益激烈，许多学生对进入科学领域犹豫不决。对此，贝尔托齐认为，应勇敢直面内心和现实世界。
"比如现在计算机专业非常热门，麻省理工学院可能有50%的学生在从事AI研究。"她说，"但大家要清楚，这些技术只是工具。它或许能预测蛋白质折叠，甚至在未来直接提示哪些蛋白质可用于制药，但前提是必须实际制备出来，并在实验室中进行研究。"
尽管个人兴趣是最好的老师，贝尔托齐也强调，只有打好扎实的基本功，才能领略某个领域的真正魅力。
"我曾经对化学毫无兴趣。高中化学课结束时，我如释重负，想着终于不用再学了！后来读医学预科，也是因为必修才选了化学课。"面对一名中学生对化学应试教育的抱怨，贝尔托齐笑着说。在哈佛大学本科期间，她甚至还在一支名为"厌学"（Bored of Education）的校园重金属乐队担任键盘手。
贝尔托齐表示，后来她才意识到，正是这些看似枯燥的基础练习，"如同俯卧撑和仰卧起坐"，让未来的化学家像运动员一样锻炼出支撑创造性工作的"肌肉"，从而能在科研赛场上充分发挥，体验科学研究的美感与意义。