9月13日，浙江大学官方微信平台发布重要科研动态，该校科研团队在系统性红斑狼疮（SLE）的致病机理研究方面取得了具有里程碑意义的新发现。
据悉，这项突破性研究成果已于9月10日以题为“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的原创论文形式，在国际顶尖学术期刊《Nature》上在线发表。该研究由浙江大学良渚实验室、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及浙江大学生命科学研究院等多家单位联合攻关完成，首次明确证实了人类PLD4基因功能缺陷是导致系统性红斑狼疮发生的重要原因，并系统阐明了其内在的分子致病机制，为系统性红斑狼疮的精准化诊断与治疗策略开发奠定了关键的理论基础。
公开医学资料显示，系统性红斑狼疮作为一种典型的慢性自身免疫性疾病，其临床表征复杂多样，遗传背景亦存在高度异质性，其确切的发病机制至今尚未被完全阐明，给疾病的早期诊断和有效治疗带来了巨大挑战。
研究指出，系统性红斑狼疮在临床表现和遗传易感因素方面均呈现出显著的个体差异，这极大地增加了科研人员对其复杂发病机制进行深入解析的难度。目前，科学界已成功鉴定出30余种可独立导致狼疮发生的单基因突变。研究团队强调，对这些单基因狼疮病例的深入研究，对于揭示SLE的普适性发病机制以及开发新型靶向治疗手段具有不可估量的重要价值。
通过先进的全外显子组测序技术，研究人员在5例狼疮肾炎患者中成功筛选并鉴定出PLD4基因的突变位点。PLD4基因突变遵循常染色体隐性遗传模式，即患者体内的两个PLD4等位基因均发生突变，而其父母通常仅为该突变基因的无症状携带者。此项研究成果确凿无疑地证实了人类PLD4基因缺陷与系统性红斑狼疮发病之间的直接因果关联。
PLD4缺失致使pDCs、B细胞持续活化TLR7/9信号通路，引发自身免疫。浙江大学 图
研究发现，PLD4基因在树突状细胞、B淋巴细胞以及单核细胞中呈现高丰度表达，其编码的蛋白质是一种具有“单链核酸外切酶”活性的关键分子。这种特殊的蛋白质分子如同一位“分子剪刀手”，能够精准切割并降解细胞溶酶体内异常出现的单链核酸物质。科研团队的实验结果表明：PLD4基因缺陷患者体内的PLD4蛋白酶活性显著下降，其降解核酸的能力大打折扣，犹如一把变“钝”的剪刀。这一功能异常直接介导了机体过度免疫反应的发生：在该类患者的树突状细胞中，TLR7/TLR9天然免疫信号通路及其下游的I型干扰素免疫应答被异常激活并显著增强，同时伴随多种促炎症细胞因子的表达水平大幅升高。
为何单个PLD4基因的突变就足以诱发机体产生长期且持续的炎症反应？为解答这一核心科学问题，浙江大学研究团队巧妙地将临床观察与动物实验相结合，层层深入地揭示了从基因突变到临床症状显现的完整病理生理过程，即PLD4基因缺失在系统性红斑狼疮发生发展中的具体致病机制。
PLD4蛋白下游存在TLR7和TLR9两种关键受体蛋白，它们是细胞内重要的免疫信号转导通路——I型干扰素信号通路的重要组成部分。具体而言，TLR7和TLR9扮演着单链核酸“分子探测器”的角色。当PLD4蛋白功能失活时，本应被降解的单链核酸无法被有效清除而在细胞内大量累积，进而被TLR7和TLR9识别。这些累积的单链核酸对细胞而言是潜在的“危险信号”，它们可能源自入侵的外源细菌或病毒，也可能是细胞自身细胞核内逸出的核酸片段。一旦TLR7/TLR9探测器感知到这些未被降解的单链核酸，便会迅速向下游信号分子传递“免疫警报”，触发细胞产生I型干扰素等多种细胞因子，最终引发一系列剧烈的自身免疫炎症反应。
研究进一步揭示了PLD4缺陷型狼疮患者炎症损伤为何常常以肾脏为主要受累器官的原因，这与TLR7和TLR9所介导的免疫信号通路在肾脏免疫微环境中的特殊作用密切相关。在构建的动物疾病模型中，Pld4基因缺陷小鼠表现出典型的狼疮样病理表型，其中肾脏是PLD4缺陷后受损最为严重的器官，这与人类PLD4缺陷患者的临床肾脏损害表型高度吻合。这些缺陷小鼠的肾脏组织不仅实质细胞的炎症反应显著增强，还伴随大量免疫细胞的浸润聚集，特别是浆细胞样树突状细胞（pDCs）和浆细胞（PCs）的数量显著增多。这些免疫细胞进一步招募更多的炎症细胞至肾脏，形成持续的炎症放大效应并产生大量自身抗体，加剧肾脏损伤。
研究结果显示，无论是PLD4基因缺陷的患者还是缺陷小鼠模型，均存在I型干扰素信号通路过度激活的共同特征。这一关键发现提示，临床上可能可以采用针对该通路的已知免疫抑制剂对这类特定亚型的患者进行靶向治疗。基于此，研究团队选用JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）对PLD4缺陷小鼠进行了治疗干预实验。结果表明，巴瑞替尼能够显著改善缺陷小鼠的体重下降趋势，有效减少自身抗体的产生，并明显减轻组织器官的炎症损伤程度。此外，在患者来源的炎症细胞模型中，巴瑞替尼也能有效抑制I型干扰素通路的异常过度激活。这些研究结果为携带PLD4基因突变的系统性红斑狼疮患者提供了一种极具潜力的精准靶向治疗方案。
由单基因突变所导致的狼疮属于罕见病范畴。然而，对罕见病致病机制的深入研究和治疗策略的探索，最终将为更常见的复杂性疾病的诊疗带来新的启示。此项研究不仅极大地拓展了我们对系统性红斑狼疮遗传易感背景的认知边界，更为未来开展基于患者基因分型的个体化、精准化治疗策略提供了至关重要的科学依据。